Die Nadel im Heuhaufen – warum es schwierig ist, Patienten mit seltenen Krankheiten zu finden
Vierzig Jahre nach der Einführung des Orphan Drug Act in den USA ist das Bewusstsein für seltene Krankheiten und die Zahl der verfügbaren Behandlungen deutlich gestiegen. Trotz dieses positiven Trends gibt es für über 90 % der seltenen Krankheiten immer noch keine wirksamen Behandlungen. Diese Situation wird durch die Herausforderungen verschärft, denen sich die Entwickler von Medikamenten gegenübersehen, wenn sie versuchen, Patienten mit seltenen Krankheiten neue Behandlungen zukommen zu lassen.
Eine große Herausforderung auf dem Gebiet der seltenen Krankheiten ist es, Patienten zu finden, die von einer bestimmten Behandlung profitieren könnten. Während man annehmen könnte, dass der ungedeckte Bedarf einer seltenen Krankheit automatisch die Nachfrage nach einer neuen Therapie antreibt – sei es für die Teilnahme an einer klinischen Studie oder für den Zugang zu neu zugelassenen Medikamenten – sieht die Realität oft ganz anders aus. Für die Entwickler von Arzneimitteln kann die Suche nach einer Nadel im Heuhaufen zu einer echten Herausforderung werden.
Die Zeit bis zur Diagnose ist bei seltenen Krankheiten in der Regel lang und beträgt im Durchschnitt 4,7 Jahre2. Bei vielen Patienten dauert es sogar noch länger, bis die Diagnose gestellt wird, da die Ärzte oft Mühe haben, das komplexe Puzzle der Anzeichen und Symptome, die auf eine seltene Krankheit hinweisen, zusammenzusetzen. Dies kann zu einer geringen Diagnosegenauigkeit führen, da etwa drei Drittel der Patienten mindestens einmal falsch diagnostiziert werden.
Seltene Krankheiten gibt es in einem breiten Spektrum, das von leicht nachweisbaren bis hin zu schwer fassbaren Krankheiten reicht (Abbildung 1). Seltene Krankheiten, die relativ leicht zu erkennen sind, wie z. B. die Hämophilie, haben in der Regel ein hohes Krankheitsbewusstsein und eine gut verstandene Pathophysiologie, die eine klare Beschreibung der Symptome ermöglicht. Bei monogenen Erkrankungen können die Familienanamnese und eindeutige phänotypische Merkmale oft bei der Erkennung der Krankheit helfen.
Im besten Fall gibt es für solche seltenen Krankheiten auch eindeutige diagnostische Tests, die sie identifizierbar machen. Diese Tests können auf genetischen Markern basieren, wie z. B. dem Nachweis von CAG-Wiederholungen im HTT-Gen bei der Huntington-Krankheit oder der Deletion des SMN1-Gens bei der spinalen Muskelatrophie, oder auf Biomarkern im Labor, wie z. B. der Hämoglobin-Elektrophorese bei Sichelzellenanämie oder dem Schweißchlorid-Test bei Mukoviszidose.
Seltene Krankheiten, die schwieriger zu erkennen sind, wie z. B. seltene Stoffwechselsyndrome oder komplexe Autoimmunerkrankungen, haben oft keine eindeutige Beschreibung der Symptome und keine eindeutigen Diagnosetests zur Verfügung, was sie noch schwerer fassbar macht. Aber auch bei seltenen Krankheiten, die leichter zu erkennen sind, kann die Diagnose viel Zeit in Anspruch nehmen und hängt oft von Zufallsfaktoren ab, wie z. B. dem richtigen Arzt oder Anwalt, der die Zusammenhänge der Krankheitssymptome versteht und die entsprechenden diagnostischen Tests einleiten kann.
Bei der Entwicklung von Strategien zur Patientensuche müssen die Entwickler von Medikamenten wissen, wo im Spektrum der seltenen Krankheit, auf die sie abzielen, sich befinden, und ihre Methoden entsprechend anpassen. Die Verfügbarkeit neuartiger Behandlungen und die damit einhergehenden Bemühungen zur Patientenfindung können das Bewusstsein für die Krankheit und die Diagnoseraten erheblich steigern und dazu führen, dass eine Krankheit nicht mehr praktisch unerkennbar ist, sondern erkannt und getestet werden kann. Davon können sowohl die Patienten als auch die Arzneimittelentwickler profitieren.
Die Puzzleteile zusammensetzen – wie ein besseres Verständnis der Krankheit helfen kann, Patienten mit seltenen Krankheiten zu finden
Im Bereich der seltenen Krankheiten sind das Verständnis der Krankheit und die Verbesserung der Diagnoseraten eng miteinander verbunden.
Genetische Veränderungen sind für viele seltene Krankheiten von grundlegender Bedeutung. Man geht davon aus, dass etwa 80 % der Erkrankungen eine genetische Komponente haben. Selbst Krankheiten mit klar definierten genetischen Ursachen können sich in ihrem genetischen Hintergrund, ihrer Pathophysiologie und ihren Behandlungsstrategien stark unterscheiden. So gibt es zum Beispiel bei Mukoviszidose über 2.000 bekannte Mutationen, von denen viele unterschiedliche Krankheitsmanifestationen hervorrufen.
Eine umfassende genetische Charakterisierung einer seltenen Krankheit ist wichtig, um das Wissen über Varianten und Prävalenz zu erweitern, was letztendlich zu einer besseren Diagnose führt. Dies kann Arzneimittelentwicklern helfen, Patienten zu identifizieren, die an der klinischen Forschung für neue Behandlungen teilnehmen können, und Patienten zu ermitteln, die von neu zugelassenen Behandlungen profitieren könnten. Bei Krankheiten mit geringem Bekanntheitsgrad und unzureichender Charakterisierung können Arzneimittelentwickler, Patienten und ihre Interessenvertreter dazu beitragen, die Reichweite des Screenings zu erhöhen, indem sie sich für die Aufnahme bekannter Krankheitsmutationen in die Screening-Panels einsetzen, die von behandelnden Ärzten, Fachkliniken und gemeinnützigen Organisationen verwendet werden. Ein klar definierter Gentest kann dazu beitragen, das Bewusstsein für die Krankheit und ihre Erkennbarkeit zu erhöhen (Abbildung 1).
Für 90 % der seltenen Krankheiten gibt es immer noch keine wirksamen Behandlungen. Diese Situation wird durch die Herausforderungen verschärft, denen sich die Arzneimittelentwickler gegenübersehen, wenn sie versuchen, Patienten mit seltenen Krankheiten neue Behandlungen anzubieten.
Zusätzlich zur Erstellung eines genetischen Profils müssen die Arzneimittelentwickler eine umfassende Reihe von Krankheitssymptomen definieren, einschließlich möglicher Anzeichen, die auch bei Patienten mit unterschiedlichen Krankheitsbildern auftreten können.
Viele seltene Krankheiten betreffen mehrere Organsysteme und können das Fachwissen verschiedener Spezialisten erfordern. Außerdem können die Behandlungsansätze in den verschiedenen Ländern und bei Patienten unterschiedlichen Alters, Geschlechts und sozioökonomischen Hintergrunds sehr unterschiedlich sein. Ein tieferes Verständnis des Krankheitsverlaufs und eine sorgfältige Kartierung der wichtigsten Punkte auf dem Weg des Patienten können dabei helfen, die Akteure im Gesundheitssystem zu identifizieren, die Patienten mit einer bestimmten seltenen Krankheit in den verschiedenen Phasen ihrer Krankheit aufsuchen.
Sobald diese identifiziert sind, können sie durch Post, Telefonanrufe, Besuche oder breit angelegte Sensibilisierungskampagnen angesprochen werden, um potenziell unterdiagnostizierte oder falsch diagnostizierte Patienten zu identifizieren. Dies kann dazu beitragen, dass eine Krankheit früher erkannt wird (Abbildung 1), was nicht nur dem einzelnen Patienten zugutekommt, sondern auch zukünftigen Patienten, bei denen die Zeit bis zur Diagnose wahrscheinlich kürzer ist.
Verborgene Muster aufdecken – wie innovative Methoden helfen können, Patienten mit seltenen Krankheiten zu finden
Innovative Methoden können die oben dargestellten klassischen Strategien zur Patientenfindung ergänzen. Durch die Kombination fortschrittlicher genetischer und anderer Screening-Methoden mit KI-Algorithmen ist es möglich, die Muster, die seltenen Krankheiten zugrunde liegen, aufzudecken und so das Verständnis der Krankheit und die diagnostische Effizienz zu verbessern. Dieser Ansatz ist besonders wertvoll für extrem seltene Krankheiten, die schwer zu erkennen sind, und für Fälle, in denen die Arzneimittelentwickler nur begrenzte Budgets für die Patientenfindung haben.
Die Fortschritte bei der Sequenzierung der nächsten Generation und die verbesserte Interpretierbarkeit von krankheitsverursachenden Varianten haben zu einer Fülle von Genomdaten geführt, mit einem wachsenden Katalog von Varianten in rund 4.000 Genen, die mit etwa 6.500 Krankheiten in Verbindung gebracht werden, zusammen mit ihren kommentierten Phänotypen.
Algorithmen der künstlichen Intelligenz (KI) können wertvolle Werkzeuge sein, um die Effizienz genetischer Diagnosen zu steigern und Lücken in den oft begrenzten Datensätzen für seltene Krankheiten zu schließen. Die Integration von genetischen Profilen mit anderen Arten von Patientendaten, wie z. B. Gesichtsmerkmalen, die eindeutig mit monogenen seltenen Krankheiten in Verbindung gebracht werden können, kann die diagnostische Präzision weiter verbessern.
Solche KI-basierten Genotyp-Phänotyp-Integrationen könnten sich besonders gut eignen, um ultraseltene Krankheiten zu erkennen und die phänotypische Variabilität innerhalb seltener Krankheiten zu berücksichtigen. Letzteres wird besonders wichtig sein, um nicht diagnostizierte Patienten zu finden, die nicht in das klassische Bild passen, das Ärzte und Arzneimittelentwickler von einem Patienten mit einer bestimmten seltenen Krankheit haben. Viele der in diesem Bereich eingesetzten Methoden befinden sich zwar noch in einem frühen Stadium, aber in Zukunft könnte die Kombination aus genetischem und phänotypischem Screening und KI aus derzeit „unerkennbaren“ Krankheiten „testbare“ Krankheiten machen (Abbildung 1).
Während KI dabei helfen kann, genetisches Wissen effektiv in Krankheitsverständnis umzusetzen, ist für die Abstimmung von Patienten auf die richtigen Behandlungen immer noch ein menschliches Element erforderlich. Initiativen wie der Matchmaker des Broad Institute können genetische Ursachen mit Diagnosen verknüpfen und Patienten mit den richtigen Fachkräften im Gesundheitswesen auf der ganzen Welt zusammenbringen.
Neben der Unterstützung von Ärzten bei der Ableitung von Diagnosen auf der Grundlage von genetischen und phänotypischen Merkmalen können KI-Tools auch dazu beitragen, dass Patienten aktiv nach Diagnosen für ihre Krankheit suchen und geeignete Behandlungen und klinische Studien finden. Mit TrialGPT zum Beispiel können Patienten ein ChatGPT-ähnliches Sprachmodell auffordern, geeignete Studien zu finden und zu bewerten. Informierte Patienten setzen sich eher für eine Behandlung ein und können so einen wichtigen Beitrag dazu leisten, dass seltene Krankheiten besser „erkannt“ werden.
KI-Algorithmen sind jedoch nur so gut wie ihre Eingabedaten, und bei der Entwicklung von KI-gestützten Diagnosealgorithmen im Bereich seltener Krankheiten müssen Einschränkungen aufgrund von Verzerrungen in genomischen Datensätzen und Bedenken hinsichtlich der Anonymität der Patienten berücksichtigt werden.
Wichtig ist, dass KI-Methoden zwar ein wichtiges Instrument sein können, um Patienten effektiver auf Behandlungen abzustimmen, dass sie aber keineswegs die menschliche Interaktion ersetzen, sondern Menschen dabei helfen können, schneller Verbindungen herzustellen und so die Effizienz bei der Patientensuche zu erhöhen.
Von den Experten lernen – wie die Einbeziehung von Patientenerfahrungen bei der Suche nach Patienten mit seltenen Krankheiten helfen kann
Im Bereich der seltenen Krankheiten spielen Patienten und ihre Betreuer oft eine zentrale Rolle bei der Organisation der Versorgung und bei der Förderung der Entwicklung und des Zugangs zu neuen Behandlungen. Als Hauptakteure sind sie eine unschätzbare Ressource für die klinische Forschung und für Strategien zur Patientensuche. Die Erfahrungen und Bedürfnisse der Patienten zu verstehen, kann dazu beitragen, das Bewusstsein zu schärfen. Dies kann durch Kampagnen in den sozialen Medien, Aufklärungsinitiativen wie Podcasts, Videos oder spezielle Websites, die Zusammenarbeit mit Multiplikatoren, die mit einer seltenen Krankheit leben, und Patientenveranstaltungen, die in Zusammenarbeit mit Patientenvertretungsgruppen organisiert werden, geschehen. Die Einbeziehung von Patientenerfahrungen in Patientenfindungsstrategien kann auch dabei helfen, Symptomgruppen zu definieren und relevante Ärztinnen und Ärzte zu identifizieren und so die Bekanntheit einer seltenen Krankheit zu erhöhen.
Patientenvertretungs- und -unterstützungsgruppen fungieren als verlängerter Arm des Patienten und überbrücken die Kluft zwischen Arzneimittelentwicklern, Ärzten, Patienten und anderen Interessengruppen. Diese Gruppen führen oft Aufzeichnungen und Kontakte für alle Patienten, die von einer seltenen Krankheit betroffen sind, und verwalten Patientenregister, die die Rekrutierung für klinische Studien verbessern können. Sie sind auch eine wichtige Quelle für kanonisches Wissen über die Krankheit, ihren natürlichen Verlauf, die Symptome und die Behandlungsmöglichkeiten – ein Wissen, das sogar das vieler Ärzte übersteigen kann.
Die Zusammenarbeit mit Patientenorganisationen kann dazu beitragen, das Bewusstsein für die Krankheit über verschiedene Kanäle zu stärken, z. B. durch Fachpublikationen, Lobbyarbeit, Medienarbeit und Auftritte bei medizinischen Konferenzen und anderen Veranstaltungen.
Die Einbeziehung der Stimmen von Patienten und ihren Fürsprechern ist vielleicht der wichtigste Schritt, um seltene Krankheiten bekannter zu machen und Patienten erfolgreich an neue Behandlungen heranzuführen.
Die Zahl der zugelassenen Behandlungen für seltene Krankheiten nimmt zu, da Arzneimittelhersteller und Aufsichtsbehörden gemeinsam daran arbeiten, die wichtigsten Herausforderungen des Prozesses zu meistern. Neue Therapien für seltene Krankheiten können jedoch nur dann eine Wirkung entfalten, wenn sie die Patienten erreichen, die sie brauchen. Deshalb sind erfolgreiche Strategien zur Patientenfindung unerlässlich. Innovative und datengesteuerte Technologien werden mit patientenorientierten Ansätzen zusammenwirken, um das Verständnis und das Bewusstsein für die Krankheit zu verbessern und so seltene Krankheiten besser „erkennbar“ zu machen.
24.03.2025
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